Năm 1783 ông viết xong tập "Thượng kinh ký sự" bằng chữ Hán tả quang cảnh ở kinh đô, cuộc sống xa hoa trong phủ chúa Trịnh và quyền uy, thế lực của nhà chúa - những điều Lê Hữu Trác mắt thấy tai nghe trong chuyến đi từ Hương Sơn ra Thăng Long chữa bệnh cho thế tử Trịnh Cán và chúa Trịnh Sâm. Tập ký ấy là một tác phẩm văn học vô cùng quý giá. Mặc dầu tuổi già, công việc lại nhiều: chữa bệnh, dạy học, nhưng ông vẫn tiếp tục chỉnh lý, bổ sung, viết thêm (tập Vân khí bí điển, năm 1786) để hoàn chỉnh bộ "Hải Thượng y tông Tâm lĩnh". Hải Thượng Lãn ông Lê Hữu Trác không chỉ là danh y có cống hiến to lớn cho nền y học dân tộc, ông còn là một nhà văn, nhà thơ, nhà tư tưởng lớn của thời đại.

Ông qua đời vào ngày rằm tháng 1 năm Tân Hợi (1791) tại Bầu Thượng, (nay là xã Sơn Quang, huyện Hương Sơn, tỉnh Hà Tĩnh), thọ 71 tuổi. Mộ ông nay còn nằm ở khe nước cạnh chân núi Minh Từ thuộc xã Sơn Trung, huyện Hương Sơn.

Lê Hữu Trác là đại danh y có đóng góp lớn cho nền y học dân tộc Việt Nam, trong đó có thuốc Nam, kế thừa xuất sắc sự nghiệp "Nam dược trị Nam nhân" của Tuệ Tĩnh thiền sư. Ông để lại nhiều tác phẩm lớn như Hải Thượng y tông tâm lĩnh gồm 28 tập, 66 quyển chắt lọc tinh hoa của y học cổ truyền, được đánh giá là công trình y học xuất sắc nhất trong thời trung đại Việt Nam và các cuốn Lĩnh Nam bản thảo, Thượng kinh ký sự không chỉ có giá trị về y học mà còn có giá trị văn học, lịch sử, triết học.